Image courtesy of digitalart / FreeDigitalPhotos.net

Pahin rasvasota mediassa alkaa olla laantumaan päin. Keskustelu erilaisten ravintorasvojen merkityksestä ihmisen terveydelle käy kuitenkin edelleen kiivaana esimerkiksi internetin keskustelupalstoilla ja blogeissa. Vaikka debatti ajautuu toisinaan ylilyönteihin, viime kädessä on tärkeää että ihmiset ovat kiinnostuneita ravitsemuksesta ja omasta terveydestään.

Rasvojen ohella kiinnostusta on herättänyt myös veren erilaiset kolesteroliarvot ja niiden merkitys sydäntaudeille. Siinä missä tieteen valtavirtaa edustavat tutkijat ja lääkärit luottavat vahvasti siihen että poikkeavat veren rasva-arvot (= dyslipidemia) ovat tärkeä sydäntautiriskin ennustaja, internetissä törmää usein myös vaihtoehtoisiin teorioihin. Kaikki ansaitsevat huomiota, sillä aiheeseen perehtymättömän lukijan voi olla hankala punnita kriittisesti vastakkaisten näkökulmien vahvuuksia ja heikkouksia.

Tässä kirjoituksessa esitän yhden näkemyksen erääseen valtavirrasta eroavaan hypoteesiin, jonka mukaan valtimotauti on pelkästään tulehdussairaus, eikä veren lipideillä ole sen muodostumisessa suurtakaan merkitystä. Teorian kannattajien mukaan joku primäärinen syy aiheuttaa verisuonissa matala-asteisen tulehduksen joka toimii alustana ateroskleroosin kehittymiselle. Primäärisyyksi on ehdotettu bakteeri-infektiota, ruokavalion sokeria, ylipainoa yms. Lähes kaikki käy, kunhan se EI ole LDL:n kertyminen valtimoiden seiniin.

Tämän näkemyksen mukaan myös valtimotaudin hoito tulisi keskittää ensisijaisesti tulehduksen hallintaan ja statiinien menestys johtuukin kolesterolin alentamisen sijaan tulehdusta vaimentavista ominaisuuksista. Vaikka valtavirran lääketiedekin pitää tulehdusta keskeisenä tekijänä ateroskleroosin kaikissa vaiheissa, sen katsotaan silti nivoutuvan tiiviisti hyperlipidemiaan. Ja vaikka kohonneet tulehdusarvot kertovatkin suurentuneesta sydäntautiriskistä, hoidon kannalta kolesteroli on vielä se tärkein kohde. Kirjoituksessani tarkastelen eräitä tärkeitä mekanismitutkimuksia, jotka tukevat käsitystä tulehduksen ja veren kolesterolin tiiviistä kytköksestä sekä siitä, että hyperlipidemia itsessään aiheuttaa (ja jopa ylläpitää) tulehdusta. Kirjoituksen ytimessä on nimenomaan veressä kiertävien lipidien suhde valtimoiden tulehtumiseen. Ruokavalion ja elämäntapojen vaikutus molempiin on ilman muuta keskeinen mutta kokonaan toisen kirjoituksen aihe

Image courtesy of Suat Eman / FreeDigitalPhotos.net

Syitä ja seurauksia

Merkittävä osa ateroskleroositutkimuksesta tehdään erilaisilla koe-eläimillä. Ne eivät tietenkään ole pieniä ihmisiä mutta antavat rajoituksistaan huolimatta tärkeää tietoa, jota voidaan tietyssä määrin soveltaa myös ihmisiin. Koe-eläinmalleissa on se etu, että ne mahdollistavat hyvin tarkan syy-seuraussuhteen tutkimisen. Ensin tehdään joku toimenpide ja sitten tarkkaillaan sen vaikutuksia. Ihmisillä tällaisen tutkimuksen tekeminen olisi käytännössä hyvin vaikeaa, puhumattakaan eettisistä ongelmista. Eläimillä (erityisesti hiirillä) on myös mahdollista poistaa tiettyjä geenejä tai jopa kokonainen immuunijärjestelmä jotta pystyttäisiin tarkkailemaan niiden osuutta ateroskleroosin etenemisessä. Tulehduksen ja hyperkolesterolemian suhdetta onkin tutkittu erilaisilla koe-eläinmalleilla perusteellisesti.

Eräässä tutkimuksessa (1) kehitettiin leikkausmenetelmä, jossa geneettisesti hyperkolesterolemisilta (= merkittävästi kohonneet veren kolesteroliarvot) hiiriltä pystyttiin siirtämään pahasti rasvoittunut ja tulehtunut aortta toisiin hiiriin. Vastaanottajat olivat joko myös poistogeenisiä taikka geneettisesti terveitä (nk. villityypin) hiiriä. Kun rasvoittunut aortta siirrettiin toiseen hyperkolesterolemiseen hiireen, tauti jatkoi kehittymistään. Villityypin hiiressä aortta parani lähes täydellisesti yhdeksässä viikossa. Tämä viittaa siihen että hiirillä hyperkolesterolemia estää verisuonten parantumista.

Toisessa tärkeässä tutkimuksessa (2) kehitettiin hyperkolesteroleminen hiiri, jolla ei ole käytännössä lainkaan immuunivastetta. Se kehitti hyvin nopeasti ateroskleroottisia muutoksia verisuoniinsa mutta tämä saatiin kumottua lähes kokonaan siirtämällä viruksen avulla hiirille puuttuva ApoE-geeni. Immuunipuutoksensa vuoksi hiiri ei puolustautunut virusta vastaan lainkaan, vaan sen sijaan geeninsiirto normalisoi sen kolesteroli-aineenvaihdunnan. Tämän myötä myös ateroskleroottiset muutokset palautuivat riippuen suoraa siirretyn geenin määrästä. Onkin tärkeää huomata, että ateroskleroosi kehittyi ja parani pelkästään seerumin kolesterolipitoisuuden funktiona ilman minkäänlaista immuunireaktiota.

 Vastaavia tuloksia on saatu aikaan myös nk. Reversa-hiirillä, joihin on ohjelmoitu geneettinen ”katkaisin”, jolla hyperkolesterolemia voidaan kytkeä päälle ja pois (3,4). Kun hyperkolesterolemia kytketään pois päältä, valtimot alkavat puhdistua, plakit pienenevät ja mikä mielenkiintoisinta – tulehdusta välittävät solut vähenevät. Muutokseen ei tarvita lääkkeitä eikä edes ruokavalion vaihtoa.

Jäniksillä tehdyissä tutkimuksissa (5-7) on myös osoitettu että hyperkolesterolemian aiheuttama ateroskleroottinen plakki stabiloituu kun kolesterolit normalisoidaan. Stabiloitumista kuvaa plakin kollageenikattoa hajottavien proteinaasien vähentyminen. Sen myötä kollageenikatto paksuuntuu ja reaktiivisten happiradikaalien, hapettuneen LDL:n sekä muiden tulehdustekijöiden pitoisuudet pienenevät merkittävästi. Mitään näistä ei tapahdu, mikäli hyperkolesterolemia jatkuu. Lääkitystä ei tarvittu tässäkään työssä vaan keskeistä oli veren lipidien normalisointi ruokavalion avulla.

Hiiret ja jänikset ovat luonnostaan kasvissyöjiä joten myös niiden rasva-aineenvaihdunta poikkeaa seka- ja lihansyöjistä. Tästä syystä onkin aiheellista kysyä, saavatko edellä mainitut tulokset tukea muilla eläimillä tehdyistä tutkimuksista? Vastaus on kyllä. Siat muistuttavat ihmistä niin anatomialtaan kuin rasva-aineenvaihdunnaltaan. Possututkimuksissa on kuvattu samoja vaikutuksia kuin pienemmilläkin eläimillä, eli plakit stabiloituvat kun veren kolesterolipitoisuus normalisoituu (10). Samalla häviävät myös monet tulehduksen merkit. Toisen tutkimuksen mukaan ravinnon aiheuttama hyperlipidemia johtaa sepelvaltimotautiin, tulehdussolujen kertymiseen verisuoniin ja samanaikaiseen tulehdusmarkkeri CRP:n nousuun (11).

Vielä possuakin läheisempi sukulaisemme on apina. Tulehduksen ja hyperlipidemian välistä yhteyttä kädellisissä tutkittiin jo 70-luvulla rhesus-apinoilla (8,9). Niissä nähtiin että ruokavaliolla aikaansaatu 17 kuukauden hyperkolesteroleminen tila aiheutti merkittävää ateroskleroosia, joka palautui vasta kun apinoiden kolesterolit normalisoitiin 40 kuukauden ajaksi. Huomattavaa on, että tämän aikana valtimoiden seinistä puhdistui rasvakertymien lisäksi käytännössä kaikki tulehduksen merkit. Näissäkään tutkimuksissa ei käytetty lääkitystä, vaan verisuonet paranivat pelkästään sillä että kolesterolitasot laskettiin ruokavalion avulla. Tulehdus ei pysynyt käynnissä ilman hyperkolesterolemiaa.

Image courtesy of jscreationzs / FreeDigitalPhotos.net

Mutta kun me olemme ihmisiä!

Edellä mainitut koe-eläintyöt näyttäisivät tukevan sitä käsitystä, että hyperlipidemia ja tulehdus kulkevat tiiviisti käsi kädessä. Tarkemmin ottaen näyttäisi jopa siltä, että kohonneet veren kolesterolit ovat edellytys tulehdusreaktion alkamiselle ja etenemiselle. Me emme kuitenkaan ole hiiriä, rottia taikka jäniksiä. Emme edes sikoja tai apinoita, vaikka joku voikin olla asiasta eri mieltä. Olemme ihmisiä. Ehkäpä meidän valtimotautimme on aivan eri juttu? Ehkäpä olemme poikkeus muista nisäkkäistä ja meillä kyse onkin vain ja ainoastaan tulehduksesta eikä kolesterolilla ole osaa eikä arpaa? Toiset tuntuvat olevan tätä mieltä. Vilkaistaan sen vuoksi myös hieman ihmistutkimuksia.

Tulehdusreaktiota voidaan mitata useiden eri markkereiden avulla mutta kliiniseen käyttöön vakiintunein on C-reaktiivinen proteiini (CRP). Useissa tutkimuksissa on havaittu kohonneen CRP:n ennakoivan sydäntapahtumia. Joskus se on ollut jopa parempi kuin mikään perinteisistä lipidimarkkereista tai niiden suhteista (12). Yksi huomiota herättävimmistä hoitotutkimuksista on JUPITER13, jossa statiinilääkitys pienensi merkittävästi sydäntautikuolleisuutta vaikka koehenkilöt olivat lähtökohtaisesti terveitä ja kolesterolit olivat normaalit. Ainoa ”vaiva” oli kohonnut CRP. Olisiko näiden perusteella siis syytä unohtaa perinteiset lipidimääritykset ja keskittyä pelkästään tulehduksen hallintaan? Onko statiinien teho sittenkin seurausta jostain tulehdusta vaimentavasta vaikutuksesta? Aihe on hyvin laaja, joten tässä on pakko vilkaista vain muutamia yleisimpiä huomioita.

Siinä, missä perinteiset lipidimittaukset ovat vakiinnuttaneet asemansa tärkeinä riskimittareina (14), järjestelmällisen kirjallisuuskatsauksen (15) mukaan CRP-tutkimukset ovat tasoltaan hyvin vaihtelevia ja epäjohdonmukaisia. Tämä vaikeuttaa esimerkiksi kliinisten hoitosuositusten tekemistä. Statiinien hyöty näyttää olevan suoraan verrannollinen lasketun LDL:n määrään (16) mutta CRP:n suhteen ei voida sanoa samaa.

On olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että statiinit voivat laskea CRP:tä jopa riippumatta LDL:stä (17) mutta JUPITER-, PROVE-IT-TIMI- ja A to Z-tutkimuksissa parhaat tulokset saatiin niillä potilailla jotka saavuttivat SEKÄ matalat LDL-tasot ETTÄ matalan CRP:n (13,18–19). Tämä onkin loogista kun otetaan huomioon hyperlipidemian ja tulehduksen tiiviin yhteispelin. Statiineilla todella näyttäisi olevan myös tulehdusta lievittävää vaikutusta mutta koko tutkimusaineiston valossa sitä ei voida pitää täysin LDL:n laskusta irrallisena ilmiönä.

Itse asiassa kirjallisuudessa onkin hieman provosoivasti huomautettu että monet statiinien nk. pleiotrooppisista (”ylimääräisistä”) vaikutuksista on peräisin suoraan lääketehtaiden itse rahoittamista tutkimuksista, joiden tarkoitus on yrittää tuoda lisäarvoa sellaiselle statiinille, joka alentaa LDL:ää vähemmän kuin kilpaileva lääke (20). Monet kriitikotkin myöntävät että statiinilääkityksestä on hyötyä mutta luottaessaan esim. anti-inflammatorisiin vaikutuksiin LDL:n laskun sijaan, he joutuvat samalla hyväksymään mukisematta lääkefirmojen tuottamat tutkimukset. Ironista onkin että samat henkilöt ovat yleensä myös lääketeollisuuden äänekkäitä kriitikoita.

Jos CRP kuitenkin kertoo jotain lisätietoa sydäntautiriskistä, miksei sitä silti mitata ihan varmuuden vuoksi? Sehän on kuitenkin halpaa, nopeaa ja onnistuu lähes jokaisessa terveyskeskuksessa. Mittaus ei ole mukana edes uusimmissa Eurooppalaisissa sydäntautien ehkäisysuosituksissa (21). Siellä kuitenkin luetellaan useita syitä, miksi ei. Esimerkiksi:

  • CRP reagoi moniin sekoittaviin tekijöihin ja riippuu myös muista perinteisistä riskitekijöistä.
  • Mittaus ei ole spesifinen pelkästään sydäntaudeille (22).
  • Riippuvuussuhdetta CRP:n muutokselle ja sitä vastaavalle sv-riskin muutokselle ei tiedetä (toisin kuin esim. LDL:n suhteen).

Image courtesy of dream designs / FreeDigitalPhotos.net

Yhteenveto

Tulehdus on hyvin tärkeä valtimotautia (ja monia muitakin kroonisia sairauksia) eteenpäin ajava prosessi. Se osallistuu todennäköisesti yksittäisen plakin kaikkiin vaiheisiin aina repeämiseen saakka. Tämä kaikki on kuitenkin hyvin tiukasti sidoksissa veren lipidipitoisuuksiin, eikä näitä kahta voida täysin erottaa toisistaan. Syy-seuraussuhteessa LDL:n kertyminen näyttäisi edeltävän tulehdusta.

Terveyden kannalta on tietysti tärkeää pitää kurissa myös matala-asteinen tulehdus mutta se ei tarkoita sitä että rasva-arvot voidaan samalla heittää roskakoriin. Tämänhetkinen tieto ei myöskään tue sitä, että tulehdusta mittaava CRP tulisi mitata rutiiniluontoisesti kaikilta ihmisiltä. Ehkäpä jonain päivänä se auttaa valikoimaan esimerkiksi tiettyjä kohonneen riskin potilaita mutta aihe vaatii vielä lisätutkimuksia.

Tiede menee jatkuvasti eteenpäin ja tulevaisuudessa olemme viisaampia. Jonain päivänä meillä on paljon nykyistä tarkempia riskinmääritysmittareita ja hoitomuotoja. Siihen asti voimme vielä keskittyä pitämään terveellisillä elämäntavoilla perinteiset riskitekijät kurissa. Tiedämmehän kuitenkin että jopa 90% sydäntautiriskistä on hallittavissa elämäntavoilla (23).

Laadukas ruoka ja terveet elämäntavat hillitsevät niin tulehdusta kuin veren kolesterolejakin. Molempi parempi – ja sydän kiittää!

Lähteet:

(1) J Vasc Surg. 2001 Sep;34(3):541-7.

(2) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 Feb;20(2):435-42.

(3) Circulation. 2003 Mar 11;107(9):1315-21.

(4) Circulation. 2011 Mar 8;123(9):989-98.

(5) Circulation. 1998 Jun 23;97(24):2433-44.

(6) Circulation. 1999 Sep 14;100(11):1215-22.

(7) Circulation. 2002 Sep 10;106(11):1390-6.

(8) Circ Res. 1970 Jul;27(1):59-67.

(9) Circ Res. 1972 Jun;30(6):675-80.

(10) Cardiovasc Res. 2002 Oct;56(1):135-44.

(11) J Appl Physiol. 2003 Sep;95(3):1301-4.

(12) N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):836-43.

(13) N Engl J Med. 2008 Nov 20;359(21):2195-207.

(14) JAMA. 2009 Nov 11;302(18):1993-2000.

(15) PLoS Med. 2010 Jun 1;7(6):e1000286.

(16) Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1267-78

(17) JAMA. 2001 Jul 4;286(1):64-70.

(18) Eur Heart J. 2006 Oct;27(19):2323-9.

(19) Circulation. 2006 Jul 25;114(4):281-8

(20) Mayo Clin Proc. 2009 Apr;84(4):307-9.

(21) Eur Heart J. 2012 Jul;33(13):1635-701

(22) Lancet. 2010 Jan 9;375(9709):132-40

(23) Lancet. 2004 Sep 11-17;364(9438):937-52.

VIERASKIRJOITTAJANA tohtorikoulutettava Pauli Ohukainen, Oulun yliopisto, farmakologian ja toksikologian laitos

Taloudelliset kytkökset: ”väikkärintekijän onneton orjapalkka”

Omia kirjoituksiani kolesterolista Iltalehden blogissa:

Totuus kolesterolista 1

Totuus kolesterolista 2

Totuus kolesterolista 3

Totuus kolesterolista 4

Advertisements